本文要点：与开放手术相比，外周血管介入治疗（PVIs）能为下肢动脉疾病患者减轻疼痛、简化麻醉和缩短恢复时间。然而，为了监测体内的血管内工具，PVI是在X射线荧光透视下进行的，这对医生和患者的健康不利。量子点（QD）的短波红外（SWIR）成像由SWIR光通过非电离穿透进行生物成像，显示出巨大的潜力。本文介绍了一种基于量子点的磁导丝及其系统，该系统允许在SWIR成像下进行无X射线检测，并通过磁操纵进行精确转向。QD磁性导丝包含一个包裹QD聚二甲基硅氧烷（PDMS）复合材料的柔性硅胶管，其中HgCdSe/HgS/CdS/CdZnS/ZnS/SiO2芯/多壳QD分散在PDMS基质中，用于近红外激发下的SWIR成像，以及一个用于磁转向的永磁体。在人造组织模型（1%Intralipid）中研究了QD磁性导线的SWIR穿透，并探索了血管体模模型中非荧光透视PVI的潜力。QD磁性导丝整体具有生物相容性，对光漂白和化学改变具有优异的抵抗力，这是其未来临床应用的一个有前景的迹象。
图1. 基于SWIR成像的非荧光透视外周血管介入治疗
受到 QD 和 SWIR 成像在生物医学中潜在优势的启发，研究者提出了一种非透视介入平台，以缓解与在 PVI 中使用 X 射线相关的固有问题。本文设计和制造了一种基于 QD 的磁性导丝，并通过 SWIR 成像在人工组织模型中验证了其非透视观察，最大可达 11 毫米。导丝还成功地在模拟血管和皮肤层的血管体模中导航到目标目的地，展示了通过电磁驱动对其尖端的主动磁转向。图1B 说明了基于这项工作结果推进无 X 射线介入手术的临床愿景。
图2. QD 磁导丝的表征
本文的 QD 基磁导丝由一根软硅胶管组成，该硅胶管封装了 QD 聚二甲基硅氧烷 （PDMS） 复合材料。其中 HgCdSe/HgS/CdS/CdZnS/ZnS/SiO2核心/多壳 QD 嵌入在 PDMS 矩阵中用于SWIR 成像，永磁体用于导丝磁转向（图2A）。QD PDMS复合材料经过设计和合成，当被近红外 （NIR） 光激发时，≈1250 nm 为目标 SWIR 发射峰值波长，因为1250 nm在 SWIR 窗口中被水吸收相对较低，从而旨在最大限度地提高 SWIR 成像中的成像深度。选择 NIR 光的激发波长为 980 nm。本研究设想将近红外光将照射在患者的下肢上，传输到外周动脉中的QD PDMS位置激发QD，产生SWIR信号，随后由砷化铟镓（InGaAs）SWIR相机捕获，用于实时监测外周动脉内的导丝。
图3. QD磁性导丝在人工组织模型（1%Intralipid）中的SWIR穿透研究
1% Intralipid被选为人工组织模型，因为它的散射系数在SWIR范围内（5-7 cm-1）与人体组织的散射系数（6-8 cm-1）相似。因此，它已被广泛用于模拟各种领域的生物组织，包括SWIR成像研究。本文的QD磁导丝浸入1% Intralipid溶液中，并在980 nm处被近红外激光对角激发；然后，在1250 nm处过滤的SWIR发射被垂直放置在不同Intralipid深度的InGaAs SWIR相机捕获，SWIR强度分布在采集的SWIR图像中的水平蓝线上获得（图3A）。
绘制SBR作为Intralipid深度的函数，以绘制定量趋势。SBR是通过将平均信号强度除以SWIR图像的SWIR强度分布（在图3B-D中的水平蓝线上获得）的平均背景信号强度来计算的。最大脂质内深度定义为SWIR图像的SBR降至2以下的点，在此之后，无法再获得SWIR强度分布的分辨率。
为了逐步研究最大Intralipid深度，并记录在什么条件下这些参数可用于QD磁导丝的SWIR成像，作随着Intralipid的深度从0 mm增加，QD磁导丝的SWIR强度降低，SWIR图像的最大可成像深度为6 mm（图3B），SBR为3。
与之前的情况相同。随着曝光时间从20毫秒增加到800毫秒，QD磁导丝图像的SWIR强度和SBR增加；随着SWIR相机接收到更多来自SWIR发射的光子，这导致了更亮的图像。在这些条件下，在SWIR成像下，QD磁性导丝在脂质内深度为8mm时可见（图3C，F）。更改测试条件，最好SWIR成像最大深度约为11mm（图3D，G）。
图4. 在血管体模中演示QD磁性导丝的非创PVI
通过在SWIR成像条件下测试所制造的QD磁导丝的主动磁转向和导航能力，以EAS作为实验装置，证明了非荧光镜PVI的潜力，如图4A所示。设计并利用填充有动物血液并覆盖有1%Intralipid溶液的血管体模来模拟体外外周血管和周围生物组织的生理环境。
考虑到一个真实的临床场景，在手术过程中需要有关血管系统的信息，本文选择吲哚青绿（ICG）来代表非荧光镜近红外造影剂，因为它已被临床批准并广泛用于生物成像研究。QD磁导丝由980nm激光激发，发射的SWIR信号由InGaAs相机捕获，而ICG染料由波长为785nm的单独NIR激光激发，发出的信号由单独的NIR增强互补金属氧化物半导体（CMOS）相机捕获。EAS（OctoMag）用于产生外部磁场来操纵QD磁导丝的远端，同时将体模放置在均匀磁场EAS场的3D工作空间内。用动物血液填充体模的通道以模拟外周血管（图4B（i）），并将Intralipid溶液施加到体模的顶部以模拟皮肤（图4B）。Intralipid溶液包含在透明容器中，该容器固定在体模的顶面上，以便根据需要轻松调整Intralipid液的量。然后将IGC染料注入通道中，用785nm NIR激光激发染料；发射的信号被CMOS相机接收，以可视化Intralipid层下的通道，用于导丝导航（图4B（iii））。这种基于近红外的ICG血管造影显示，在非荧光透视PVI期间，可以在不使用X射线荧光透视的情况下对周围血管进行成像。
基于ICG血管造影获得的通道信息，在几种不同条件下演示了QD磁导丝的磁导航。首先，在1 mm的Intralipid深度下操纵导丝。在各种磁场方向下，导丝在分叉处主动转向所需的方向，并成功完成了在任何目标方向上的导航（图4C（i））。其次，将Intralipid深度提高到5mm，以便在较厚的皮肤体模下操纵导丝。然而，更厚的Intralipid层意味着更多的散射，因此SWIR信号较弱。因此，增加了激光功率和曝光时间和光圈大小（图4C（ii））。即使在Intralipid深度增加的情况下，导丝也能通过主动磁转向成功导航到目标目的地。最后，Intralipid的深度增加到10毫米，观察到模糊的图像。尽管如此，QD磁导丝在分叉处被外部磁场主动精确地引导，并成功完成了导航到目标地点（图4C（iii））。根据这一体外演示的结果，研究者设想介入医生有两个好处：1）他们能够使用SWIR成像和磁力操纵主动精确地操纵导丝，2）在执行手术时完全不受X射线照射。
图5. QD磁性导丝的光漂白和化学稳定性研究
核壳量子点可能会遭受光漂白和化学降解。当量子点暴露在化学或结构损伤引起的长时间激发下时，会逐渐失去荧光能力，从而发生光漂白。当量子点与生物物质相互作用或暴露于氧化环境时，量子点在体内环境（如血管）中也会发生降解。为了研究光漂白和降解对QD磁导丝的潜在影响，进行了光漂白和化学稳定性分析。首先，将QD磁性导丝样品的远端部分暴露在100、150和300 mW cm-2的980 nm近红外激光器中240分钟。每30分钟记录一次样品的SWIR强度（图5A）。结果表明，在长时间激光照射后，环境大气中的SWIR强度几乎没有降低，这表明QD磁导丝没有受到光漂白的影响（图5B）。根据介入手术的平均手术时间，得出结论，QD磁性导丝的性能不会对其SWIR荧光强度产生任何不利影响。在真实的临床情况下，到达QD磁导丝和皮肤下外周血管的实际近红外辐射强度将显著低于300 mW cm-2，这表明在介入手术中光漂白不会成为问题。
为了研究潜在的化学反应，将QD磁性导丝样品浸入血液和ICG染料中240分钟。与暴露在环境空气中的样品相比，这些样品的SWIR强度没有显著差异，这表明QD磁性导线是化学惰性的，不会与血液或对比染料发生化学反应（图5C）。这可以归因于硅胶管完美地封装了量子点的PDMS和SiO2外壳，同时也起到了保护层的作用。因此，结果表明， QD磁性导丝在生化上稳定，可用于介入手术。
图6. QD 磁导丝的生物相容性分析
QD通常含有Cd等有毒元素，因此考虑它们在QD磁导丝临床应用中的生物相容性至关重要。为了最大限度地提高生物相容性，QD的内核覆盖着相对较厚的SiO2外壳，以确保基于Cd的核永远不会与周围环境直接接触。此外，QD被安全地包埋在生物相容性PDMS基质中，该基质完全封装在生物相容性硅胶管中。为了评估制造的QD磁导丝的潜在毒性，通过培养人心脏微血管内皮细胞（HCMEC）进行了细胞毒性测试，QD 磁性导丝样品，为期 3 天。基于第0 天和第 3 天培养的HCMECs的明场显微镜分析（图 6A），观察到用 QD 磁导丝培养的HCMECs 发生正常增殖;也就是说，它们通过细胞分裂在数量上成倍增加。第 3 天，进行活/死细胞荧光和三磷酸腺苷 （ATP） 测定以评估细胞的活力。荧光显微镜 HCMEC 图像显示，与没有 QD 磁性导丝样品培养的细胞（对照组）相比，用QD磁性导丝样品培养的细胞在活/死荧光方面没有显着差异（图 6B）。此外，两组之间的ATP发光强度仅相差5.4%（图 6C）;同样，这一结果没有统计学意义，并提供了证据，证明用QD磁导丝培养的大多数 HCMECs 在代谢上是活的。因此，化验结果表明QD 磁导丝对 HCMECs 没有严重的毒性。考虑到当前 PVI 程序所需的平均时间，预计QD磁导丝将在整个 PVI手术过程中保持其在体内的生物相容性，而不会有急性细胞毒性的风险。
在本文中，研究者提出了一个使用 SWIR 成像和带有QD磁导丝的磁操作进行无X射线、非透视干预的示例场景。研究者设想介入医生将来可以采用这种方法在完全无X射线的环境中进行 PVI。
QD磁导丝的远端是一个生物相容性硅胶管，它封装了两个元件：1） 用于磁转向的永磁体，以及 2）QD PDMS，其中HgCdSe/HgS/CdS/CdZnS/ZnS/SiO2核心/多壳 QD 均匀分散在PDMS 基质中，用于SWIR 成像。使用人工组织模型（1% 脂肪乳）的定量SWIR 穿透深度研究表明，在 SWIR 成像下，QD磁性导丝可见最远 11 毫米。在 SWIR 成像和磁驱动下展示了 QD 磁导丝在分叉处的主动磁转向，并在体外模型下成功导航到各种目标目的地，之前在体内猪模型的心血管系统中验证的工作相当。
QD 磁性导丝显示出优异的生物相容性，具有完美的抗光漂白和化学变化能力。近年来，人们努力合成用于生物医学应用的无重金属（例如无 Cd）生物相容性量子点，建议，在未来，这种 QD 可以为QD 磁导丝的临床使用提供更安全的选择。该系统将来可以进一步开发用于联合治疗和治疗通过将QD 磁系带装置（例如导管和导丝）与非系留治疗剂（例如纳米颗粒、药物、基因等）相结合，可以为下一代治疗学和靶向治疗开辟一条新途径。
参考文献
Hwang J, Kim B, Jin C, et al. Shortwave Infrared Imaging of a Quantum Dot‐Based Magnetic Guidewire Toward Non‐Fluoroscopic Peripheral Vascular Interventions[J]. Small, 2024: 2404251.
⭐️ ⭐️ ⭐️
动物活体荧光成像系统 - MARS
In Vivo Imaging System
有不同型号的样机可以测试，
请联系：021-61620699
⭐️ ⭐️ ⭐️
恒光智影
上海恒光智影医疗科技有限公司，被评为“国家高新技术企业”，荣获“科技部重大仪器专项立项项目”，上海市“科技创新行动计划”科学仪器领域立项单位。
恒光智影，致力于为生物医学、临床前和临床应用等相关领域的研究提供先进的、一体化的成像解决方案。
专注动物活体成像技术，成像范围覆盖 400-1700 nm，同时可整合CT, X-ray，超声，光声，光热成像等技术。
可为肿瘤药理、神经药理、心血管药理、大分子药代动力学等一系列学科的科研人员提供清晰的成像效果，为用户提供前沿的生物医药与科学仪器服务。
上海恒光智影医疗科技有限公司
地址：上海市浦东新区张江高科碧波路456号 B403-3室
网址：www.atmsii.com
邮箱：liupq@atmsii.com
电话：137 6102 1531 （同微信）
⭐️ ⭐️ ⭐️
👇关注我们，查看更多动物活体成像应用案例👇
扫一扫在手机上阅读本文章
上海恒光智影医疗科技有限公司
专注 动物活体 成像技术
关注“恒光智影”公众号
