本文要点：诊疗一体化的概念发展至今，无数课题组开发了各式各样的诊疗试剂，然而大多数还是利用纳米平台包载临床有效的抗癌药物和诊断试剂，常见的抗癌药物包括紫杉醇、喜树碱、阿霉素、顺铂及其前药等，诊断试剂则包括了近红外荧光分子、近红外聚合物分子以及无机量子点等等，然而开发简单、可控、生物相容性高的有机小分子诊疗试剂具有广阔的临床转化前景。
当前报道的有机小分子诊疗试剂依旧很少，该文献基于前期的工作，开发了小分子线粒体靶向诊疗试剂H4（图1e），通过点击反应与PEG修饰葡萄糖单元偶联得到化合物H4-PEG-Glu，一方面提高了水溶性，另一方面增加了肿瘤靶向的作用（图1c），从而对耐药肿瘤提高疗效。
图1：a）H4-PEG-Glu的吸收（黑线）与发射（红线）谱图：b）H4-PEG-Glu与ICG在180m/cm2 的808nm激光持续照射下的光稳定：c）H4-PEG-Glu与正常人细 Hfob1.19、293T和人白血病细胞THP-1、Moml-13孵育成像图；d）随时间变化的荧光成像图；e）H4与H4-PEG-Glu的结构式；f）HOMO、LUMO分子轨道计算示意图
通过细胞毒实验证实H4-PEG-Glu对人急性髓系白血病肿瘤细胞具有一定的毒性（图2a），此外对正常细胞毒性较低。光热实验进一步证实了该诊疗药物具有较好的光热效应（图2bcdef）。
图2：a）对293T、THP-1、Hfob1.19和Molm-13的细胞毒实验；b）不同浓度的H4-PEG-Glu的升温曲线线；c）不同功率下的升温曲线；c）升温冷却曲线；e & f）光热转化效率的计算
作者进一步探究了H4-PEG-Glu的细胞作用机制。台盼蓝染色排除实验（图3b）进一步证实了该诊疗试剂具有杀伤细胞的作用，此外化疗加光热可发挥最大细胞毒作用。Annexin V-FITC染色流式细胞术（图3c & d）证实了该试剂通过诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。细胞周期（图4a&b）实验结果显示该试剂通过滞留细胞周期于G0/G1而抑制细胞复制，从而抑制肿瘤细胞的生长。
图3：a）不同处理组的细胞形态与数目的明场显图；b）台盼蓝染色排除实验结果；c）Annexin V+细胞数目直方图：d）流式细胞检测凋亡分布图
图4：a）流式细胞检测细胞周期；b）不同细胞周期细胞分布直方图
与Mito-tracer Green共染色实验验证了H4-PEG-Glu具有优秀的线粒体靶向能力（图5a），另外作者利用线粒体膜电位检测试剂JC-1对不同处理组的线粒体膜电位进行荧光染色（图5b），结果显示H4-PEG-Glu+Laer组对线粒体膜电位有影响，使得线粒体膜电位降低。最后，作用利用人源CD34阳性细胞注射入B-NDG小鼠体内进行急性髓系白血病的造模，并成功地首次在小鼠体内利用近红外有小分子诊疗试剂成像骨髓血癌病灶（图6a），此外，化疗与光热协同治疗有效地降低了小鼠体内外周血以及骨髓内的CD34+细胞，证实了该有机小分子诊疗试剂具有较好的治疗作用。
图5：a）线粒体共定位成像；b）线粒体膜电位荧光成像图
图6：a）AML小鼠NIRⅡ成像图；b）PDX小鼠AML造模示意图；c）不同处理组外周血和骨髓CD34+细胞含量对比直方图；d）免疫组化染色成像图
参考文献：
Yujia Zheng， Xuechuan Hong et al.All-in-one mitochondria-targeted NIR-II fluorophores for cancer therapy and imaging.[J]. Chem. Sci., 2021, 12, 1843
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