本文要点：洛尼达明（Lonidamine，LND）是一种新型的抗糖解肺癌化疗药物，目前还在临床试验中。作者将其合理修饰为具有线粒体靶向性的Mito-LND，发现相比LND，它能显著减轻肺癌的发展进程及其脑转移现象，更低的有效剂量表明了其更好的生物相容性。

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第一位。其中，非小细胞肺癌约占85%的肺癌病例。目前为止，脑转移仍然是肺癌主要的致死原因之一。因此，研发出新的化疗特效药来预防肺癌的进展和脑转移就变得极为迫切。洛尼达明（Lonidamine，LND）是吲哚唑-3-羧酸的衍生物，据报道可选择性抑制肿瘤细胞中的需氧糖酵解和能量代谢，II期和III期临床试验中证明了其安全性，但其临床疗效却十分有限。

本文作者以脂肪链作为连接体，将LND与线粒体靶向分子三苯基膦阳离子（TPP+）相连接，合成了新的化合物Mito-LND。由于肿瘤细胞的负性质膜以及高线粒体跨膜，该离域亲脂性阳离子可以在肿瘤细胞中有选择的蓄积。同时，引入的烷基链也增加了其亲脂性，有利于细胞摄取。

在图1中，作者首先比较了LND和Mito-LND的抗肿瘤增殖和浸润效果。从图1b可以看出，与LND相比，Mito-LND抑制细胞增殖的IC50值在H2030BrM3和A549细胞中分别低了188倍和300倍，显示出其对肿瘤细胞更强的杀伤效果。与此同时，Mito-LND（48小时治疗）在抑制细胞浸润方面比LND强近100倍（图1c）。重要的是，Mito-LND的抗侵袭作用（图1c）相比其抗增殖作用（图1b），在较低浓度下即可观察得到；因此，抗浸润作用不能简单归因于是阻止了细胞增殖。

在图2中，作者进一步对Mito-LND的作用机制进行了分析，发现其主要是通过抑制线粒体复合物Ⅰ和Ⅱ活性（图2a），导致活性氧(ROS)生成（图2b）以及线粒体Prx3的明显氧化（图2c）。因为Prx3占了近90%的线粒体过氧化物酶，Mito-LND诱导产生的H₂O₂可能超过线粒体降解过氧化物的能力，最终使肿瘤细胞凋亡。

在图3中，作者以裸鼠原位肺腺癌作为模型进行研究，将H2030BrM3细胞注射到肺中。注射后1周，小鼠被灌胃给予相同剂量的LND或Mito-LND（7.5µmol/kg）或载体（玉米油），一周5天，共3周。如预期的那样，由于应用剂量（7.5µmol/kg）低于该药的常规给药水平，LND无效。相反，即使在这个相对较低的剂量下，Mito-LND也能显著降低肿瘤进展（BLI信号强度抑制率>40%；图3a-c）和淋巴结转移（纵隔淋巴结重量抑制率>50%；图3d），表明在等摩尔剂量给药的情况下，Mito-LND对肺癌进展和淋巴结转移的抑制作用显著增强。同时在脑转移小鼠模型中，发现Mito-LND相比LND能显著减少肺癌的脑转移现象（图3e，3f）。由于给予的剂量很低，小鼠身上没有发现任何副作用（5h-k），证明Mito-LND具有良好的生物相容性。

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